你能想象有一天化学也能玩成“乐高积木”吗？
2022年10月5日，2022年诺贝尔化学奖授予了三位科学家：carolyn r. bertozzi、k. barry sharpless和morten meldal，奖励他们在发展“点击化学”和“生物正交化学”中的贡献。
问：什么是点击化学？
“点击化学(click chemistry)”是指一类能够高效生成“碳原子-杂原子链”的化学反应。
点击化学有以下优势：
1.区域特异性和立体特异性；
2.对溶剂参数不敏感；
3.反应得率高、副反应少，且原料充分反应
4.实验条件简单；
5.大的热力学驱动力。
与点击化学的优势类似，流动化学也具有高效混合、简便精准的温度控制、收率高、减少副产物等优势。
图1：发表在joc杂志上的文章“可见光驱动光催化促进的n-异质螺环的多组分直接组装”
今天为大家介绍在2022年9月，steven v.ley教授在joc上一篇题为《可见光驱动光催化促进n杂螺环的多组分直接组装》的文章，演示了在温和条件下使用vapourtec uv-150光化学反应器合成复杂的螺环化合物。
1、螺环化合物
20世纪六十年代起，生物学家和药物学家逐渐发现，从自然界分离得到的具有生物活性的化合物中拥有螺环结构的化合物占有很大的比例。随着研究的深入，螺环化合物的性质使他在药物研发中占据非常重要的地位。
螺环化合物是指两个单环共用一个碳原子的多环化合物；共用的碳原子称为螺原子。
杂环螺环结构在一定程度上改变药物分子的水溶性、亲脂性、优势构象等，使优化后的药物分子更容易成药。不同的螺环具有丰富的三维立体结构，从而提供了改善药效的可能性和药物patent的创新性；既可以突破现有药物的patent，又能设计全新结构或者骨架的小分子化合物。
图2：螺旋内酯固醇
图3：griseofulvin
已上市药物中，也有很多含有螺环结构的小分子药物，比如利尿剂螺旋内酯固醇(spironolactone)（如图2所示）和抗真菌药物griseofulvin（如图3所示）。n-异螺旋环是在天然产物和药物中发现的有趣的结构单元，但其合成的可靠方法相对较少。
传统合成方式
图4：获取螺旋环吡咯烷的策略
图5：从n-烯丙磺酰胺和烯烃中构建β-螺旋吡咯啶
现有的方法通常需要几个步骤，并使用昂贵的催化剂，如钌或铑，以获得所需的产品。在过去，靠传统的办法合成目标分子，往往需要绕很多弯路。步骤越多，意味着产率越低，浪费越大。
2、更高效的合成方式
使用vapourtec uv-150光反应器放大合成n-异象螺旋循环
图6：使用vapourtec uv-150光化学反应器合成复杂的螺环化合物
steven v. ley教授是世界著名的有机化学家，剑桥化学系研究主任，rsc的前任会长，教授在有机合成方法学和全合成领域中的成就斐然。ley教授在“可见光驱动光催化促进n杂螺环的多组分直接组装”一文中，演示了在温和条件下使用vapourtec uv-150光化学反应器合成复杂的螺环化合物。
在近年来发展的叠杂杂螺环的大多数制备方法中都需要多步步骤。然而，光催化的最新应用可以使合成步骤大大减少。作者利用光催化生成n-中心自由基，可构建多种β-螺环吡咯烷，包括药物衍生物。利用流动化学技术，还证明了产品的进一步衍生化具有可行的放大程序。
光催化能够在温和的条件下通过高度反应的中间体以模块化的方式构建复杂的分子结构。在开发的螺环吡咯烷的制备方法中，大多数都能够制备α-螺环吡咯烷，克服了制备α-三级胺的一些困难。
简化合成路线的解决方案之一是采用无试剂化学方法。从光化学上讲，以氮为中心的自由基的产生相对简单，并被证明可以激活n-h和n-x键。通过在合成螺旋环化合物时使用这种方法，可以避免四元碳中心引起的立体问题，从而改善整体过程。
使用vapourtece系列进行流动反应和放大实验，该系列由三个蠕动泵和一个光反应器组成，bpr输出为8bar。使用的光源是vapourtec 61w（辐射功率）365 nm（峰值强度）led灯光，辐射带范围为350−400nm。利用在线监测，大大的缩短了研究时间，提高研究效率。
作者使用配有365nm高功率led灯的e-photochem演示了一系列螺环吡啶的合成。在合成双叠氮杂螺环的过程中，该方法使用光化学反应器uv-150进行了放大，产量达到了100克/天。
3、实验总结
1、相比传统的的反应，该反应具有操作简便、条件温和、反应时间短等优势；
2、利用在线监测，大大的缩短了研究时间，提高研究效率；
3、在温和的条件下通过高度反应的中间体以模块化的方式构建复杂的分子结构；
4、利用流动化学技术，还证明了产品的进一步衍生化具有可行的放大程序。
4、关于vapourtec
vapourtec是一家专业设计和制造流动化学设备的公司。vapourtec公司的连续流动化学系统质量可靠、性能成熟、高效能模块系统可随您的流动化学生产能力的扩大而拓展。反应器可进行组合，实现多步合成。无需使用任何工具数秒内即可完成反应器更换。
uv-150反应器
uv-150反应器消除了传统批次光化学的问题，可以充分发挥光化学的潜力。在连续流动操作下，它提供了安全、精确、高效、一致和可扩展的光化学。
图7:vapourtec uv-150光化学反应器
● uv-150光化学反应器与vapourtec r系列和e系列流化学系统兼容，操作简便；
● vapourtec提供3种不同的光源，提供220纳米至650纳米之间的精确波长；
● 可以在-20°c到80°c之间设置反应温度。
参考文献：
[1] multicomponent direct assembly of n-heterospirocycles facilitated by visible-light-driven photocatalysis
oliver m. griffiths and steven v. ley
the journal of organic chemistry 2022 87 (19), 13204-13223 doi:10.1021/acs.joc.2c01684
[2] total synthesis of phytotoxic radulanin a facilitated by the photochemical ring expansion of a 2,2-dimethylchromene in flow
bruce lockett-walters, simon thuillier, emmanuel baudouin, and bastien nay
organic letters 2022 24 (22), 4029-4033 doi: 10.1021/acs.orglett.2c01462