水通道蛋白 4-igg 阳性视神经脊髓炎谱系疾病(aqp4+nmosd) 和髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体相关疾病 (mogad) 被认为是不同的疾病，因此对每种疾病制定了单独的诊断标准。
aqp4-igg 对于任何滴度的 nmosd 诊断都具有高度特异性。相比之下，低滴度髓磷脂少突胶质细胞糖蛋白 igg (mog-igg) 则需要谨慎，因为其他疾病也可能会出现这种情况。
识别 aqp4+nmosd 和 mogad 的 mri 特征是有帮助的，因为彼此和多发性硬化症之间存在重要的鉴别因素。
维持治疗应在 aqp4+nmosd 第一次发作后开始，但一般要等到 mogad 第二次发作后才开始，因为后者在一半以上的病例中可能是单相病程。
阐明aqp4+nmosd病理生理学的研究导致了 aqp4+nmosd 中经过验证的靶向治疗的开发，并且 mogad 中的类似分析正在进行中，试图开发该疾病的攻击预防治疗。
介绍
水通道蛋白 4-igg 阳性视神经脊髓炎谱系疾病(aqp4+nmosd) 和髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体相关疾病 (mogad) 是最近发现的抗体介导的中枢神经系统 (cns) 自身免疫性疾病。1,2
这些疾病的生物标志物是针对 aqp4+nmosd 3中星形胶质细胞端足上的水通道蛋白 4 (aqp4) 水通道的抗体和 mogad 中最外髓鞘层上的髓鞘少突胶质细胞糖蛋白 (mog) 的抗体。4
长期以来，临床和放射学的重叠阻碍了对这两种疾病作为独立实体的认识。最初，这些疾病被认为是多发性硬化症(ms) 的变种，因为它们对视神经和脊髓有相似的偏好。后来，在发现 aqp4-igg 后，人们认识到一些具有 nmosd 表型的患者 aqp4-igg 呈阴性。发现 mog-igg 后，很明显，其中一些 aqp4-igg 血清阴性 nmosd 病例对 mog-igg 呈阳性。然而，mogad 的表型比 nmosd 广泛得多，只有少数 mogad 患者符合 nmosd 标准。5此外，最近的研究强调了疾病过程中复发风险和残疾累积方面的显着预后差异，支持每种疾病都有单独的病理生理学。人口统计学、临床、放射学和病理学特征也存在重要差异，导致 mogad 和 nmosd 需要单独的标准。这最终导致 2023 年发布了单独的 mogad 诊断标准，以捕获这些患者，不再将他们标记为血清阴性 nmosd。1
aqp4+nmosd 和 mogad 的流行病学
aqp4+nmosd 和 mogad 是罕见疾病。aqp4+nmosd 的估计年发病率为 0.4 至 7.3/百万人6,7；尽管一些欧洲研究估计每百万人有 1.6 至 3.4 人感染，但 mogad 对此知之甚少。8,9aqp4+nmosd 主要影响中年女性(40-60 岁，男女比例 9:1)6,7 ，尤其是非洲裔加勒比人或亚洲人。6,7mogad 发病率呈双相行为，发病高峰出现在儿童(据报告高达 3 倍)9以及随后的年轻人(20-30 岁)。10,11,12迄今为止，mogad 尚未发现明确的性别偏好或高风险种族。
aqp4+nmosd 和 mogad 的病理生理学
与大多数自身免疫性疾病类似，病理生理级联的第一步是以一种未知的自我耐受性丧失机制为代表，这种机制发生在外周。b 细胞分化为产生抗体的浆母细胞，分泌病理性自身抗体，最终进入中枢神经系统。13,14高水平的促炎细胞因子白细胞介素 6 (il-6) 可能会促进抗体的产生和进入中枢神经系统，这种细胞因子会增加血脑屏障的通透性，并促进 b 细胞分化为浆母细胞，从而增强抗体的产生。15另外，没有血脑屏障的中枢神经系统区域，例如后区，可能是另一种进入途径，尤其是在 aqp4+nmosd 中。然而，mogad 中报告了鞘内 mog-igg 的产生，但 aqp4+nmosd 中没有报告。16,17,18,19,20
一旦各自的抗体到达中枢神经系统，就会出现病理生理学的其他主要差异。aqp4-igg 与血脑屏障星形胶质细胞上的水通道结合。3抗体与其靶标之间的结合激活补体级联的经典途径，通过形成膜攻击复合物和抗体依赖性细胞毒性对星形胶质细胞造成主要损害。13同时，补体激活的次级产物(例如c5a 过敏毒素)充当粒细胞的化学引诱剂，粒细胞在局部募集并导致继发性轴突损失，并最终导致旁观者组织脱髓鞘。13
aqp4+nmosd 的病理学结果支持了这种发病机制，显示：(1) 抗体和补体沉积，(2) 星形胶质细胞损伤或丢失(甚至在病变组织外)，aqp4 表达减少，(3) 粒细胞浸润，以及 (4)白质和灰质的继发性脱髓鞘和轴突损失。21
mogad 中枢神经系统损伤的机制尚未阐明。原因之一是人类 mog-igg 通常不会与啮齿动物 mog 发生交叉反应，这使得动物模型的研究更具挑战性。mog 的选择性丢失在人类病理样本中也不一致，22,23引起人们对 mog-igg 致病性的怀疑。然而，通过使用与 mog 啮齿动物表位发生交叉反应的一小部分 mog-igg 来支持 mog-igg 致病性，表明鞘内 mog-igg 在小鼠模型中诱导与人类相似的疾病。24
根据最新的假设，在中枢神经系统中，mog-igg 和髓磷脂之间的结合可能会导致局部 il-6 和 b 细胞激活因子 (baff) 的产生增加，并招募 cd4+ t 细胞和巨噬细胞，最终会造成损伤神经元和少突胶质细胞。14补体也可能有助于 mogad 病理生理学，这得到了临床前模型的支持，25病理样本上抗体依赖性细胞吞噬作用的补体沉积证据22、23、26以及患者的经典补体途径和替代补体途径的激活程度高于健康个体。27然而，mog-igg 的补体激活似乎不如 aqp4-igg 有效，可能是因为大多数患者具有二价结合 mog-igg，而，mog-igg 在补体激活方面的效果较差。28此外，mog-igg 还能够通过激活新生儿 fc 受体途径诱导脱髓鞘，从而增强动物模型中 t 细胞的激活和组织浸润。29cd4+ t 细胞的参与是与 ms 的主要区别之一，其中 cd8+ t 细胞通常在病理样本中占主导地位。22
aqp4+nmosd 和 mogad 中的细胞因子分析相似，但与 ms 不同，显示 t 辅助细胞 17 相关分子和一些 t 辅助细胞 1 相关分子上调。30
aqp4+nmosd和mogad病理生理学的差异和相似性总结于表1中并图示于图1中。
表格1。aqp4+nmosd 和 mogad 病理生理学的异同
空单元格
aqp4+nmosd
莫加德
目标
抗原
水通道蛋白4
猫
细胞
星形胶质细胞
少突胶质细胞
抗体产生位点
周边
是的
是的
中枢神经系统
不
是的
细胞因子
白细胞介素6
是的
是的
白细胞介素10
是的
是的
白细胞介素17a
是的
是的
粒细胞集落刺激因子
是的
是的
tnf-α
是的
是的
巴夫/四月
是的
是的
伤害效应器
补充
是的
有，但不太突出
细胞浸润
粒细胞
cd4+t 细胞、巨噬细胞/小胶质细胞
结果
神经元损失
是的
是的，但不那么严重
星形胶质细胞损伤
是的
不
少突胶质细胞损伤
不突出
是的
脱髓鞘
是的
是的
损伤生物标志物
神经丝轻链
高（攻击时）
高（攻击时）
gfap
高的
普通的
髓磷脂碱性蛋白
普通的
高的
缩写：april，增殖诱导配体；aqp4、水通道蛋白-4；aqp4+nmosd，水通道蛋白-4-igg阳性视神经脊髓炎谱系障碍；baff，b细胞激活因子；cd4，分化簇4；g-csf，粒细胞集落刺激因子；gfap，胶质原纤维酸性蛋白；il，白细胞介素；mog，髓磷脂少突胶质细胞糖蛋白；mogad，髓磷脂少突胶质细胞糖蛋白抗体相关疾病；tnf-α，肿瘤坏死因子-α。
图。1。aqp4+nmosd 和 mogad 发病机制。aqp4+nmosd：1. il-6促进b细胞分化为分泌aqp4-igg的浆母细胞；2. aqp4-iggs到达血流并穿过血脑屏障；3. aqp4-iggs与星形胶质细胞上的aqp4结合，通过经典途径激活补体级联反应，导致星形胶质细胞损伤；4.补体激活后过敏毒素的释放会招募粒细胞，最终会损害神经元，并最终（尽管不是主要）损害少突胶质细胞(5)。mogad：1、il-6促进b细胞分化为分泌mog-igg的浆母细胞；2. mog-igg 到达血流并穿过血脑屏障，但最近的证据表明它们也可能是在鞘内产生的；3. mog-iggs与少突胶质细胞上的mog结合，通过经典途径激活补体级联反应，导致少突胶质细胞损伤；4.局部炎症招募t细胞和单核细胞/巨噬细胞；5. mog-igg 在血流中的循环似乎有助于损伤机制的持续存在。使用biorender.com创建的图。缩写：aqp4、aquaporin-4；aqp4+nmosd，水通道蛋白-4-igg阳性视神经脊髓炎谱系障碍；il-6、白介素-6；mog，髓磷脂少突胶质细胞糖蛋白；mogad，髓磷脂少突胶质细胞糖蛋白抗体相关疾病。
aqp4+nmosd 和 mogad 诊断核心临床表现总结aqp4+nmosd 和 mogad 有几个共同的核心临床特征，即存在视神经炎和脊髓炎，讨论如下：
·•
视神经炎与不同程度的视力丧失、眼球运动加剧的眼痛以及色盲有关。疾病发作时，这是成人 mogad 中最常见的表现 (50%–65%)14，并且在 aqp4+nmosd 中相对常见 (35%)。31它可以单独发生，也可以与脊髓炎相关，也可以在急性播散性脑脊髓炎(adem)的背景下发生。1,2与 ms 不同，双侧视神经同时受累在 aqp4+nmosd (17%–82%)32,33和 mogad (50%–84%) 中都很常见。33,34在 aqp4+nmosd 中手部运动的中位视力以及 mogad 中手部运动和数手指之间的中位视力损失中，最低点的视力损失通常很严重。35,36提示 mogad 诊断的线索可能是视力丧失之前出现眼部疼痛（经常被误认为头痛，尤其是儿童）37以及眼底镜检查时出现视盘水肿的证据(86%–90%)11,36通常为中度至重度，有时伴有视乳头周围出血。36随访时，mogad 患者通常完全或几乎完全恢复（视力为 20/30 或 20/25）,35,36而 aqp4+nmosd 患者可能部分恢复或不恢复（数指的中位视力） 。35至少一只眼睛的残余永久性失明（即视力≤20/200）在 mogad 中很少见 (6%–12%)35,36而在 aqp4+nmosd 中相对常见 (60%–69%)。32,35然而，一部分 mogad 患者 (16%)36可能会发展为类固醇依赖性慢性视神经病，在类固醇停药或逐渐减量时复发（慢性复发性炎性视神经病）。
·
·•
脊髓炎：这些发作的特征是运动、感觉和自主神经症状的急性/亚急性发作，表明脊髓受累，包括但不限于截瘫/四肢轻瘫或麻痹、躯干感觉水平、莱尔米特现象、括约肌紧迫感或滞留和性功能障碍。脊髓炎是aqp4+nmosd患者最常见的表现(50%)31，但也发生在 20% 至 40% 的成人和 15% 至 20% 的儿童mogad 中。14与视神经炎类似，发作通常为中度或重度低点，aqp4+nmosd 的中位扩展残疾状态量表(edss) 为 7.0，mogad 为 5.5。38超过 30% 的患者在这两种疾病中都依赖轮椅，39由于呼吸衰竭，有可能需要进入重症监护室进行机械通气，特别是 aqp4+nmosd (2%–7%) 。40,41从长远来看，只有 6% 至 7% 的 mogad 需要步态辅助，而 aqp4+nmosd 的比例为 37% 至 44%。38,39在 mogad 中，超过 50% 有脊髓炎病史的患者可能会随着时间的推移残留括约肌功能障碍，其中许多患者需要持续间歇性导尿。38伴随瘙痒的存在，42或疼痛性阵发性强直性痉挛的出现43应提示进行 aqp4-igg 检测，因为它们是 aqp4+nmosd 更典型的情况。相反，存在反射消失的急性弛缓性无力可能提示 mogad，并且可以反映前灰质的受累。这种表现可能类似于据报道肠道病毒感染后出现的急性弛缓性脊髓炎。39
·
除了视神经和脊髓的临床受累外，aqp4+nmosd 和 mogad 患者还可表现出幕下或大脑受累相关的症状：
·•
（急性）脑干/小脑综合征：在 aqp4+nmosd 和 mogad 中均可观察到与幕下受累相关的体征或症状。在 aqp4+nmosd 中，后区综合征是脑干受累最常见的表现（16%–60% 的患者），其特征是持续数天至数周的顽固性呕吐或打嗝。1,44它通常与后部区域的病变有关，有时代表颈脊髓病变的延伸。45在 mogad 中，脑干或小脑症状通常发生在多灶性脑受累或 adem 的情况下，主要表现为共济失调 (45%) 或复视(26%)。44孤立性面部麻木、复视和三叉神经痛的发作在 ms 中比 aqp4+nmosd 或 mogad 更常见。
·
·•
脑部表现：aqp4+nmosd 和 mogad 之间脑部受累的频率和表现有很大不同。
·
·
大约3%的aqp4+nmosd患者可能出现间脑受累的症状（例如发作性睡病、抗利尿激素分泌异常综合征、食欲过盛、热稳态失调和下丘脑-垂体轴功能障碍）。46,47其他脑部表现，包括脑病、adem、后可逆性脑病和癫痫发作也有报道，但很少见。48,49
·
·
在 mogad 中，adem 是儿科患者 (20%–60%) 中最常见的表现，尤其是 12 岁以下的患者。2,14其定义为同时存在多灶性中枢神经系统症状、无法解释的脑病以及 mri 灰质和白质中界限不清的大病灶。50严重脑病或癫痫持续状态可导致无法保护气道并需要机械通气。41尽管急性期可能很严重，但尽管有认知缺陷的报道，但通常恢复良好。51,52,53
·
·
最后，mogad 患者可能出现脑皮质脑炎，这是最近描述的一种以临床表现为特征的表型（即头痛 [79%]、癫痫发作 [68%]、脑病 [63%] 和发热 [42%]）54和典型的 t2-flair 皮质高信号，伴有相应的软脑膜或皮质钆增强。54,55在几乎 7% 的患者中观察到这种情况，但在儿童 (13.5%) 中比成人 (3.6%) 更常见。54大脑皮质脑炎通常先于其他短期 mogad 发作。超过 90% 的患者放射学异常可得到缓解54，并且偶尔可以在不进行急性免疫治疗的情况下得到改善。56
·
主要 mri 特点mri 在区分 aqp4+nmosd 和 mogad 时非常有用。详细信息如下：
·•
视神经成像：必须使用脂肪饱和图像进行眼眶 mri，以具有足够的灵敏度来确认视神经炎，同时也能够充分识别鉴别器，因为传统的 mri 脑部不足以评估视神经。在 aqp4+nmosd 和 mogad 中，视神经炎通常是双侧且严重的。在这两种情况下，长段炎症（即 t2 高信号或钆增强，涉及眼眶到交叉的距离超过一半）很常见。1,2,57然而，mogad 中病变通常累及视神经前部（有时 mri 上可见视神经乳头肿胀）2，而aqp4+nmosd 中病变通常位于后部，累及视交叉和视束。1,33孤立性视交叉受累是 aqp4+nmosd 的更多特征，但 mogad 视神经增强可能会相对频繁地延伸至涉及 mogad 视神经炎的视交叉。58在 50% 的 mogad 相关视神经炎中还可以观察到视神经鞘增强（视周围增强/视神经周围炎）和延伸至眼眶脂肪36，这可能有助于区分 ms。59在这两种疾病中，大约 20% 的患者可能在既往视神经炎部位观察到无症状增强，这可能代表亚临床血脑屏障渗漏或残留炎症。60,61aqp4+nmosd 中 12% 至 83% 发生视神经或视盘慢性萎缩，57,62且可在 mogad 中临床观察到。急性和慢性mri结果的例子如图2所示，相应的示意图如图3所示。
·
·
00001.下载：下载高分辨率图像 (429kb)
00002.下载：下载全尺寸图像
图2.mogad、aqp4+nmosd 和 ms 患者视神经炎的 mri 实例。顶行显示急性期的 mri 结果（具有脂肪饱和度的对比后 t1 加权图像），而底行显示后续成像（没有脂肪饱和的对比前 t1 加权图像）。除非另有说明，图像均以轴视图显示。mogad：双侧前视神经炎（a，箭头），右侧延伸超过视神经长度的 50%（即长视神经炎），左侧较短，无或极少残留萎缩的更多信息>视神经萎缩（b） 。aqp4+nmosd：双侧视神经炎（c，箭头），涉及交叉（放大图片，冠状细节），伴有轻度残留萎缩（d）。ms：单侧左侧短视神经炎（e，箭头），伴有轻度残余局灶性萎缩（f）。缩写：aqp4+nmosd，水通道蛋白-4-igg阳性视神经脊髓炎谱系障碍；gd，对比后 t1 加权图像；mogad，髓磷脂少突胶质细胞糖蛋白抗体相关疾病；ms，多发性硬化症；t1，对比前 t1 加权图像。
00001.下载：下载高分辨率图像 (249kb)
00002.下载：下载全尺寸图像
图3.mogad、aqp4+nmosd 和 ms 患者的视神经炎。顶行显示急性期视神经的示意图，而后续成像显示在底行。所有图像均以轴向视图显示。mogad：双侧前视神经炎，伴有视盘水肿，双侧延伸超过视神经长度的 50%，伴有视神经鞘和视周围脂肪受累 (a) 和少量残留萎缩的更多信息>视神经萎缩(b)。aqp4+nmosd：双侧视神经炎，累及视交叉（c），伴有残余萎缩（d）。ms：单侧右侧短视神经炎 (e) 伴残余局灶性萎缩 (f)。（经梅奥医学教育和研究基金会许可使用，保留所有权利。） 缩写：aqp4+nmosd，aquaporin-4-igg 阳性视神经脊髓炎谱系障碍；gd，对比后 t1 加权图像；mogad，髓磷脂少突胶质细胞糖蛋白抗体相关疾病；ms，多发性硬化症。
·•
脊髓成像：在急性脊髓炎期间，aqp4+nmosd 和 mogad 涉及相似的脊髓区域，尽管圆锥受累更有利于 mogad。39,63大约 85% 的 aqp4+nmosd 患者和 70% 的 mogad 急性脊髓炎患者表现出纵向广泛的脊髓 t2 病变，39 根据定义，在矢状 t2 加权图像上，其延伸超过至少 3 个椎段。2,46相比之下，多发性硬化症脊髓炎中纵向广泛病变的发生率不到 1%，尽管偶尔多个短病变的合并可能会人为地出现纵向广泛病变，并且在慢性多发性硬化症中有时会遇到模糊的纵向广泛 t2 高信号。64t2 病变在 aqp4+nmosd 中更可能是单发的，而在 mogad 中更可能是多发的。39急性钆增强（拉长环状、斑片状）几乎总是出现在 aqp4+nmosd 中，但在 mogad 中出现频率较低且较微弱39,65,66；在这两种疾病中都可以观察到软脑膜增强。65,67值得注意的是，大约 10% 的 mogad 急性脊髓炎最初的 mri 正常，通常会在中位延迟 6 天后显示脊髓异常。68
·
轴位图像上的 t2 病变通常位于中心，涉及灰质和白质，2,69尽管 mogad 中以 h 形方式（ h 征）限制于灰质的 t2 高信号比 aqp4+nmosd 中更常见。39aqp4+nmosd 和 mogad 可能会出现明显的中央管 t2 高信号，但在 ms 中很少见，这种信号变化通常会在随访中消失。70它可能反映了中央管不完全闭合造成的潜在空间，该空间在中央脊髓炎症和肿胀的情况下变得明显。70另一个有助于区分 aqp4+nmosd 与 ms 和潜在 mogad 的短暂放射学征象是脊髓病变的证据，其t2 高信号区域至少等于脑脊液（较亮的斑点病变），其范围往往比仅仅扩大的中央管，在 aqp4+nmosd 中更常见。71,72,73
慢性萎缩的严重程度与aqp4+nmosd和mogad中脊髓炎的数量成正比，74主要是病变而不是弥漫性，长节段的萎缩可以作为aqp4+nmosd诊断的线索。38,69
急性和慢性mri结果的示例如图4所示，相应的示意图如图5所示。
00001.下载：下载高分辨率图像 (1003kb)
00002.下载：下载全尺寸图像
图4.mogad、aqp4+nmosd 和 ms 患者脊髓炎的 mri 示例。顶行显示急性期的 mri 结果（t2 加权图像和对比后 t1 加权图像），而后续成像显示在底行（t2 加权图像）。mogad：纵向广泛性脊髓炎（即，t2 病变延伸至至少 3 个连续椎段），呈线性外观，累及胸髓直至圆锥（a，箭头，矢状视图）。存在相关的 h 征（即仅累及灰质；c，轴向视图）。除了圆锥的轻度软脑膜增强（b，箭头，矢状视图）外，没有增强。随访时 t2 加权图像（j，矢状视图和 k，轴位视图）上 t2 病变完消退，没有明显的萎缩。aqp4+nmosd：纵向广泛性脊髓炎，伴有 t2 病变，从后部区域开始累及颈髓（d，箭头，矢状面）并伴有肿胀。病灶内还存在与脑脊液（csf；即较亮的斑点病灶）类似的局灶性 t2 高信号增强（d，绿色箭头）。t2 病变位于灰质和白质的中心 (f)。增强不均匀（e，箭头，矢状视图）。随访时，t2 加权图像（l，矢状视图和 m，轴向视图）上的 t2 病变尺寸缩小，但仍然存在。脊髓的残余萎缩在轴向视图（m）上特别明显。ms：多个局灶性短脊髓 t2 病变（g，箭头，矢状视图）位于周围白质（i，轴向视图）。所有病灶均增强，底部病灶呈环形增强（h，箭头，矢状视图）。t2 病变尺寸减小，并且在后续 t2 加权图像（n，箭头，矢状视图和 o，轴向视图）中 t2 高信号持续存在。患者还出现了 t2 间期病变（n，绿色箭头）。缩写：aqp4+nmosd，水通道蛋白-4-igg阳性视神经脊髓炎谱系障碍；gd，对比后 t1 加权图像；mogad，髓磷脂少突胶质细胞糖蛋白抗体相关疾病；ms，多发性硬化症；t2，t2 加权图像。
00001.下载：下载高分辨率图像 (419kb)
00002.下载：下载全尺寸图像
图5。mogad、aqp4+nmosd 和 ms 患者的脊髓炎。顶行显示急性期的脊髓表现（t2 加权图像和对比后 t1 加权图像），而后续成像显示在底行（t2 加权图像）。mogad：纵向广泛性脊髓炎，具有线性 t2 病变外观，累及下颈椎和上中胸髓，以及圆锥中的另一个病变（a，矢状面）。h 征与仅限于灰质的 t2 病变相关（c，轴向视图）。圆锥的最小线性增强和软脑膜增强（b，矢状视图）。随访时 t2 加权图像（j，矢状视图和 l，轴位视图）上 t2 病变完全消退，没有明显的萎缩。钆增强解析 (k)。aqp4+nmosd：纵向广泛性脊髓炎，伴有累及颈髓和胸髓的 t2 病变（d，矢状面），伴细长环形增强（e）。t2 病变位于灰质和白质的中心（f，轴向视图）。随访时，t2 加权图像（m，矢状面和 o，轴向视图）上的病变较小，但仍然存在。钆增强已解决 (n)。ms：多灶性短脊髓 t2 病变（g，矢状面）位于周围白质（i，轴向面）。一个病灶显示均匀的结节状强化（h，矢状面）。t2 病变尺寸缩小，并在后续 t2 加权图像（p，矢状视图和 r，轴向视图）中持续存在，局部左侧脊髓萎缩的发展在轴向图像 (r) 上特别萎缩的更多信息>明显。还出现了新的 t2 间期病变 (p)。钆增强已解决 (q)。（经梅奥医学教育和研究基金会许可使用，保留所有权利。） 缩写：aqp4+nmosd，aquaporin-4-igg 阳性视神经脊髓炎谱系障碍；gd，对比后 t1 加权图像；mogad，髓磷脂少突胶质细胞糖蛋白抗体相关疾病；ms，多发性硬化症；t2，t2 加权图像。
•脑部成像：高达80% 的aqp4+nmosd 患者可观察到脑部病变。2015 年，对75 个mri 结果进行了广泛分析和分类，定义了典型和非特异性病变。46典型病变通常在室管膜周围水平观察到，46遵循 aqp4 高表达区域。76其中，沿侧脑室的室管膜周围病变最常见（12%–40%），46特别是在脑发作过程中。77相应的铅笔般细的线性室管膜增强是 aqp4+nmosd 的典型特征，既未在 mogad 中发现，也未在 ms 中发现。78
在急性期，病变可能表现出典型的异质外观（大理石花纹）或均匀受累压部（拱桥图案），这可能有助于诊断。46值得注意的是，在 mogad 患者中也可以以相似的频率观察到胼胝体病变，但其大小很少超过 2.5 厘米 (11%)，且胼胝体外脑受累很常见 (55%)。77胼胝体病变可以在慢性期消退，但 mogad 中的消退率高于 aqp4+nmosd（56% vs 15%）。77胼胝体病变的形状也可能有助于区分多发性硬化症，其中病变通常为局灶性卵圆形，边缘锐利，且长轴垂直于侧脑室。79
aqp4+nmosd 中的其他室管膜周围病变可能围绕第三脑室，导致间脑受累（即丘脑、下丘脑和中脑前缘），但可能无症状。与 ms 相比，间脑病变更倾向于 aqp4+nmosd，尽管很少遇到（6% 的患者患有 aqp4+nmosd）。75最后，中脑导水管和第四脑室周围的室管膜周围病变也相对常见（aqp4+nmosd 患者中 7%–46%），而背髓质的病变可累及后区，导致具有顽固性恶心的标志性临床综合征。 、呕吐和打嗝。46其他被认为是 aqp4+nmosd 典型的脑部病变是大脑脚和皮质脊髓束中的病变以及白质中的大半球病变（即最大横向直径 > 3 cm，通常呈纺锤状或放射状）。mogad 患者中也有类似的病变报道。80mogad 中的肿胀性病变（≥2 cm）比 aqp4+nmosd 中更常见（22% vs 5%）。81
皮层下和深层白质中的小非特异性病变（即 <3 毫米）与衰老、小血管疾病或偏头痛中遇到的病变类似，是 aqp4+nmosd 患者最常见的脑病变类型（35%–84 %）。46
除了室管膜强化外，云状、结节状和软脑膜强化也被认为是 aqp4+nmosd 的典型特征。然而，最近的研究表明，云状和结节状强化在 mogad 和 ms 中也可能以相似的频率出现，78,81而软脑膜强化在 mogad 中更为常见（46% 的脑发作），并且实际上可以帮助区分 aqp4+nmosd (7%) 和 ms (4%)。78在所有这些疾病中，持续增强超过 3 个月的情况很少见。78
与脑部表现的多样性相似，mogad 脑部 mri 的放射学特征也存在异质性。42% 至 53% 的 mogad 患者可发现脑部病变，82包括深部灰质病变、皮质病变、皮质下或皮质旁病变、脑干和小脑病变、大半球病变，以及罕见的脑白质营养不良样病变模式。63,82,83在所有这些位置中，深部灰质的病变63,82和小脑中脚的大病变44是 mogad 中特征性且比 aqp4+nmosd 中更常见的。脑桥和/或邻近第四脑室（前部位置）的弥漫性受累也可能比 aqp4+nmosd 有利于 mogad，尽管尚未在所有研究中得到证实。44,82
这种疾病的脑损伤通常界限不清（蓬松），84与 adem 患者中观察到的情况一致，其中50 例相反，其中 50% mog-igg 检测呈阳性。85mogad 急性期可能会出现短暂的微弱 t1 低信号，但慢性 t1 低信号很少见，更容易提示 ms。81mogad 中的皮质病变通常发生在大脑皮质脑炎发作期间，在液体衰减反转恢复 (flair) 图像上可见，并且涉及大片皮质区域。54,55这与 ms 形成鲜明对比，在 ms 中，皮质病变的评估在传统序列上可能不太明显，而使用先进的序列（例如双反转恢复、相敏反转恢复或磁化准备快速梯度回波）可以更好地识别。86,87此外，皮质病变的证据也支持 mogad 而不是 aqp4+nmosd，因为后者不存在皮质受累75,88,89或很少发现90,91 。
急性和慢性 mri 结果的示例以及相应的示意图如图 1 和 2 所示。6和7（mogad），图。图8和图9(aqp4+nmosd)，以及图8和9(aqp4+nmosd)。10和11（ms）。
00001.下载：下载高分辨率图像 (416kb)
00002.下载：下载全尺寸图像
图6.mogad 患者脑部病变的 mri 实例。顶行显示急性期的 mri 结果，而后续成像显示在底行。图像为轴向视图。整个髓质和小脑中边界不清（即蓬松）的 t2 病变（a，箭头），在后续成像中完全消退（e）。小脑中脚的双侧蓬松 t2 病变（b，箭头）尺寸减小，但随访时持续存在（f，箭头），并伴有第四脑室真空扩大。一名患者的丘脑双侧蓬松 t2 病变（c，箭头）具有显着的软脑膜增强（放大图片，对比后 t1 加权序列），在随访时完全消退（g）。脑皮质脑炎患者显示广泛的皮质 t2 病变（d，箭头），并伴有局灶性增强（放大图片，对比后 t1 加权序列），在随访时完全消退（h）。缩写：flair，流体衰减反转恢复；gd，对比后 t1 加权图像；mogad，髓磷脂少突胶质细胞糖蛋白抗体相关疾病。
00001.下载：下载高分辨率图像 (385kb)
00002.下载：下载全尺寸图像
图7.mogad 患者的脑部病变。顶行显示急性期的大脑发现，而后续成像显示在底行。图像全部显示在轴向视图上。t2 病变累及整个髓质 (a)，在随访时完全消退 (f)。小脑中脚的双侧蓬松 t2 病变 (b) 在随访时得到解决 (g)。丘脑的双侧蓬松 t2 病变和白质中的其他病变 (c) 在随访时完全消退 (h)。大脑皮质脑炎，伴有广泛的皮质 t2 病变 (d)，伴有软脑膜增强 (e)。随访时皮质病变和增强均完全解决（i，j）。（经梅奥医学教育和研究基金会许可使用，保留所有权利。） 缩写：flair，液体衰减反转恢复；gd，对比后 t1 加权图像；mogad，髓磷脂少突胶质细胞糖蛋白抗体相关疾病。
00001.下载：下载高分辨率图像 (517kb)
00002.下载：下载全尺寸图像
图8.aqp4+nmosd 患者脑部病变的 mri 实例。顶行显示急性期的 mri 结果，而后续成像显示在底行。图像以轴向视图显示。后区 t2 病变（a，箭头）几乎看不见，但在后续检查中仍然存在（f，放大图片，箭头）。t2 病变涉及毗邻第四脑室的背侧脑桥（b，箭头），随访时完全消退（g）。室管膜周围 t2 病变（c，箭头）具有相应的线性室管膜增强（放大图片，对比后 t1 加权序列），在随访中持续存在（h，箭头）。另一位患者的t2 病变累及胼胝体压部（ d，箭头），其尺寸显着减小，但在随访时仍然可见（i，箭头）。皮层下白质中多个小的非特异性 t2 病变（e，箭头），在随访中持续保持不变（j，箭头）。还观察到其他间隔 t2 病变（j，绿色箭头）。缩写：aqp4+nmosd，水通道蛋白-4-igg阳性视神经脊髓炎谱系障碍；flair，流体衰减反转恢复；gd，对比后 t1 加权图像。
00001.下载：下载高分辨率图像 (393kb)
00002.下载：下载全尺寸图像
图9.aqp4+nmosd 患者的脑部病变。顶行显示急性期的大脑发现，而后续成像显示在底行。图像全部显示在轴向视图上。后部区域的 t2 病变 (a) 较小，但在随访时仍然存在 (f)。毗邻第四脑室的后 t2 病变 (b) 较小，但在随访时仍然存在 (g)。皮质脊髓束和胼胝体压部的 t2 病变(c) 较小，但在随访中仍然存在 (h)。皮层下白质中存在多个小的非特异性 t2 病变 (d)，在随访中持续保持不变 (i)。还观察到额外的 t2 期病变 (i)。线性室管膜增强 ( e)的存在，在随访 (j) 中得到解决，是 aqp4+nmosd 的典型特征。（经梅奥医学教育和研究基金会许可使用，保留所有权利。） 缩写：aqp4+nmosd，aquaporin-4-igg 阳性视神经脊髓炎谱系障碍；flair，流体衰减反转恢复；gd，对比后 t1 加权图像。
00001.下载：下载高分辨率图像 (403kb)
00002.下载：下载全尺寸图像
图10。ms 患者脑部病变的 mri 实例。顶行显示急性期的 mri 结果，而后续成像显示在底行。除非另有说明，图像均以 flair 序列、轴视图显示。前髓质中的小 t2 病变（a，箭头），随访时没有变化（e，箭头）。脑桥周围并邻接第四脑室的多个 t2 病变（b，箭头），在随访时（f，箭头）仍然可见，并有额外的间隔 t2 病变（f，绿色箭头）。多个卵圆形脑室周围 t2 病变邻接侧脑室（c，箭头）。t2 病变在随访中持续存在（g，箭头），有时尺寸增大（g，蓝色箭头）。还显示了其他间隔 t2 病变（g，绿色箭头）。白质 t2 病变（d，箭头），其中一个显示环形增强（放大图片，对比后 t1 加权序列）。t2 病变在随访中持续存在（h，箭头），有时尺寸增大（h，蓝色箭头）。还显示了其他间隔 t2 病变（h，绿色箭头）。缩写：flair，流体衰减反转恢复；gd，对比后 t1 加权图像；ms，多发性硬化症。
00001.下载：下载高分辨率图像 (400kb)
00002.下载：下载全尺寸图像
图11。ms 患者的脑部病变。顶行显示急性期的大脑发现，而后续成像显示在底行。图像全部显示在轴向视图上。前髓质周围的小 t2 病变 (a)，在随访中基本没有变化，有额外的间隔 t2 病变 (f)。脑桥周围、三叉神经和毗邻第四脑室的多个 t2 病变 (b)，在随访时基本没有变化，有额外的间隔病变 (g)。多发性卵圆形脑室周围、皮质旁和深部白质 t2 病变 (c)。t2 病变在随访 (h) 中持续存在，有时尺寸增大。另外的皮质旁间隔 t2 病变也可见 (h)。白质 t2 病变和一个皮质 t2 病变 (d) 在随访中持续存在，并出现额外的间隔病变 (i)。c 中显示的两个病变表现出开放或闭合环增强，这通常在 ms 中观察到 (e)，并在随访时消退 (j)。（经梅奥医学教育和研究基金会许可使用，保留所有权利。） 缩写：flair，液体衰减反转恢复；gd，对比后 t1 加权图像；ms，多发性硬化症。
缓解期磁共振成像最后，尽管诊断标准没有具体涵盖，但考虑到 aqp4+nmosd、mogad 和 ms 在 t2 病灶消退和无症状病灶积累方面的不同行为，缓解期 mri 可能与 aqp4+nmosd、mogad 和 ms 的区分相关。
急性事件后，脑 t2 病变消退在 mogad 中非常常见 (60%–79%),2,81,92,93,94偶尔可以在 aqp4+nmosd 中观察到 (14%–27%),44,81,93,95并且在 ms 中非常罕见 (0%–17%)。44,81,92,93在脊髓中也观察到类似的结果，其中 67% 至 79% 的病变最终会在 mogad 中消退。92,93,94mogad 中的 t2 病变消退发生在出现后大约 3 个月，但对于小病变可能会更快。94 类固醇给药有利于大病变（即≥1 cm）的消退，但不是必要条件，因为在超过一半的未接受任何急性治疗的 t2 病变中观察到自发消退。94相反，急性期伴随的 t1 低血压会降低病变随时间消退的可能性。94总之，这些观察结果（即自发消退、类固醇反应、t1 低血压的影响和消退时间）表明，这种现象是 mogad 自然史的一部分，并且至少依赖于 3 个因素：水肿重吸收、轻度组织损伤和急性后愈合过程，例如髓鞘再生。94
大量减少和进行性碎裂是 aqp4+nmosd 中的典型特征，尽管完全消退是罕见的，92,93,96并且 t2 病变的持续存在是 ms 的规则。92,93
发作之外的监测 mri 是多发性硬化症的标准护理，因为人们普遍认为新的无症状病变或扩大的 t2 病变会发生，特别是在低效或中效药物治疗时，它们的存在可能会导致治疗升级。然而，当使用高效治疗时，新的无症状 t2 病变或扩大的 t2 病变在 ms 中很少见。新的或扩大的 t2 病变的存在通常在 ms临床试验中用作替代终点。97在 aqp4+nmosd和mogad 中，新发或扩大的无症状t2病变的频率很少见，估计分别在 3% 和 13% 之间98、99、100、101和3%和14%、100、101、102之间。这对临床实践具有影响，因为在 aqp4+nmosd 或 mogad 中通常不推荐监测 mri。此外，它对即将进行的这些疾病的临床试验也有影响，因为这将是一个不太有用的临床试验终点。
表2总结了aqp4+nmosd、mogad和ms的主要放射学特征。
表 2.aqp4+nmosd、mogad 和 ms 的影像学表现
空单元格
aqp4+nmosd
莫加德
多发性硬化症
视神经
双边参与
++
++
-
纵向广泛病变（> 50% 视神经长度）
++
++
-
地点
后部有交叉
前部
前/中
视神经增强
+++
+++
+++
视神经鞘增强
-
++
-
视周脂肪增强
-
++
-
脊髓
多处病变
-
++
+++
纵向广泛病变
+++
+++
-
位置（轴向）
中央
中央
周边
涉及灰质
+++
+++
+
涉及白质
++
+
+++
位置（矢状）
颈胸椎
颈胸椎
颈胸椎
涉及圆锥花序
+
++
+
实质强化
透镜形状，异质
微弱、不明确
环，结节状
软脑膜增强
+
++
-
脑
形状
沿着白质束
界限不清
卵形
皮质病变
-
+
++
皮质旁病变
-
++
+++
皮质下病变
++
+
-
脑室周围病变
第三/第四脑室周围和室管膜周围侧脑室
-
道森的手指
胼胝体病变
++
++
+++
深部灰质病变
+
++
-
弥漫性脑桥/小脑中脚病变
+
+++
-
t1-低信号病变
+
+
+++
戒指强化
-
-
++
室管膜增强
++
-
-
软脑膜增强
-
++
-a
t2-病变分辨率
+
+++
-
新 t2 病变的攻击间无症状累积
-
-
++b
请注意：“-”表示罕见发现（<5%），“+”表示罕见发现（5%–30%），“++”表示常见发现（30%–69%），“+++”表示非常常见发现(>=70%)。
缩写：aqp4+nmosd，水通道蛋白-4-igg阳性视神经脊髓炎谱系障碍；mogad，髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体相关疾病；ms，多发性硬化症。
a
可以通过更复杂的 mri 技术看到（例如，造影后液体衰减反转恢复或 7.0 t 场强）。
乙
取决于治疗，在低效或中效多发性硬化症疾病改善治疗中常见，但在高效治疗中罕见。
aqp4-igg 和 mog-igg 测试鉴于抗体检测方法、最佳标本和技术以及潜在陷阱在 aqp4+nmosd 和 mogad 诊断中的重要性，了解它们的一些基本知识至关重要。通常建议对 aqp4-igg 和 mog-igg 使用基于细胞的测定 (cba) 技术和血清分析，与固定技术相比，活 cba 具有一些优势。2,103
aqp4-igg 检测：建议对 aqp4-igg 检测使用基于免疫荧光或流式细胞术/荧光激活细胞分选 (facs) 的活体或固定 cba 检测或定量，因为它们表现出高灵敏度 (69.7%–100.0%) 和最高的灵敏度。独立队列中的特异性（85.8%–100.0%）。95,104,105使用基于小鼠组织的免疫荧光的老一代技术虽然特异性较高，但灵敏度较低。106酶联免疫吸附测定的灵敏度较低，假阳性率比 cba 高 5 倍，尤其是低阳性结果。104,105假阳性通常是低滴度，建议使用一种或多种不同的检测进行确认测试。1然而，活体 cba 检测中低阳性结果的证据可以被认为是可靠的，因为无论抗体滴度如何，不同的活体 cba 检测都表现出很强的一致性（高阳性患者为 100%，低阳性患者为 79%）。107
也可能会遇到假阴性（特别是在接受免疫抑制治疗的患者中或在血浆置换后不久进行检测时）1，并且在这些情况下应考虑重新检测，1尽管最初 aqp4-igg 检测呈阴性的个体中不到 1% 随后会转为血清转为阴性aqp4-igg 阳性。108
最后，虽然 aqp4-igg 也可以在 csf 中发现，但使用现代 cba 或 facs 对血清进行16、109抗体检测更为敏感。16脑脊液阳性的存在似乎与血清中高 aqp4-igg 滴度有关（血清中 aqp4-igg 滴度 >1:100 的患者，脑脊液检测呈阳性的可能性更高），并且在临床发作期间更为常见。16因此，血清检测通常足以进行 aqp4-igg 检测，尽管在高度可疑的情况下可以考虑 csf aqp4-igg，但孤立的 csf aqp4-igg 阳性极为罕见。16
mog-igg 测试：与 aqp4-igg 相比，mog-igg 测试更加复杂，并且历来都是一项挑战。事实上，使用针对变性 mog 蛋白的蛋白质印迹或酶联免疫吸附测定 (elisa) 的初步报告显示，许多 ms 患者和健康对照者的血清中存在 mog-igg，110、111、112，这导致了这样的误解：这些抗体可能代表脱髓鞘的一种附带现象。mog-igg 与特定脱髓鞘表型（例如adem和视神经炎（但不是 ms））之间的关联先通过使用以其天然三维构象表达 mog 的实验室测定法得到强调4，随后通过表达全长人 mog 的 cba 得到证实。113,114elisa 测试显示诊断性能和重现性较差，因此不推荐或不适合诊断 mogad。2,107
然而，与 aqp4-igg 测试相反，104,107不同 cba 测定之间只有在明确阳性 (82%) 和明确阴性结果 (97.5%) 时才达到的一致性，当仅考虑活 cba 时略有改善。107关于边缘积极因素的一致性较差 (33%)。107需要谨慎对待低阳性 cba 结果，因为可以在 1% 至 2% 的疾病对照中发现低滴度的 mog-igg。107,115,116当在高概率情况下订购且抗体滴度较高时，mog-igg 的阳性预测值会增加。115mog-igg 仍然是一种非常有用的检测，具有高特异性（约 98%–99%），最近的一项研究证明了这一点，该研究显示 703 名儿科健康对照者中没有 mog-igg 阳性。117
这些观察结果强调了测试 mog-igg 时应考虑的两个基本原则：(1) 提供定量或半定量数据的 cba 方法可能有用，(2) 测试应保留给先验概率较高的 mogad 患者。不建议对所有多发性硬化症患者进行普遍检测，因为可能有 1% 至 2% 的患者出现低阳性结果，从而可能导致诊断混乱。最好选择那些具有提示 mogad 特征的患者，并避免对具有 ms 典型特征的患者进行测试。
最后，最近的调查强调了脑脊液测试在 mogad 中的作用。事实上，虽然血清总体上对 mog-igg 检测更敏感，但 41% 至 87% 的患者会同时检测到血清和脑脊液中的 mog-igg。17,18,19,20,118,119,120csf 阳性可在 3% 至 29% 之间单独观察到，17,18,19,20,118,119,120以及 mog-igg 阴性的可疑病例应进行血清、脑脊液 mog-igg 检测。有鞘内合成 mog-igg 或脑脊液 mog-igg 阳性证据的患者似乎临床预后较差。19,20由于脑脊液中假阳性 mog-igg 在多发性硬化症和其他疾病中很少见，因此19,20应始终将结果纳入临床。
mogad 和 aqp4+nmosd 中的额外脑脊液分析和其他实验室特征：除了疾病特异性抗体检测之外，额外的实验室分析可能有助于鉴别诊断过程，尽管不包括在诊断标准中。csf 通常显示超过 50% 的 mogad（中位数 31-40 个细胞/μl）121、122和 aqp4+nmosd（中位数 19 个细胞/μl）123患者出现细胞增多，但 ms 中很少见。细胞通常主要是淋巴细胞121、122、123，但也可以发现单核细胞(mogad)、121、122嗜中性粒细胞(aqp4+ nmosd和mogad两者)、121、122、123或嗜酸性粒细胞(aqp4+nmosd)123 。在 mogad 中，脑脊液异常可能因表型而异，并且在脑部和/或脊髓病变的患者中更为常见。124mogad 和 aqp4+nmosd 患者中很少出现csf寡克隆带（约 10%–20%）121,122,123,124相比之下，ms 患者中出现这种情况为 88% 。125
大约 2% 至 3% 的 aqp4+nmosd 患者可并存重症肌无力。126,127虽然aqp4+nmosd的诊断通常遵循肌无力的诊断，但128如果临床表现相一致，则应检查血清中的抗乙酰胆碱受体抗体。很少发现 mog-igg 与 aqp4-igg 共存，在大多数情况下，这可能与其在 1% 至 2% 的疾病对照中发现的背景率有关。大多数 aqp4-igg 和 mog-igg 双阳性患者具有高滴度 aqp4-igg 和低滴度 mog-igg，并且表型更提示 aqp4+nmosd。129
aqp4+nmosd和mogad的实验室特征和抗体检测总结于表3。
表3。aqp4+nmosd和mogad的推荐和实验室特点
空单元格
aqp4+nmosd
莫加德
抗体
aqp4-igg1
mog-igg1
样本
血清
是
是
脑脊液
否（分离的 csf aqp4-igg 极其罕见）
是（约 10% 分离的脑脊液 mog-igg）
测试分析
直播cba
是（黄金标准）
是（黄金标准）
固定cba
是的
是的
基于鼠组织的检测
中等灵敏度但特异性非常好
脑脊液测试时可能有白质染色，但非常不敏感24
酶联免疫吸附试验
与 cba 相比，低滴度表现良好，但灵敏度和假阳性风险降低
由于结果不一致，不推荐
定量结果很重要
不
是（低滴度时存在假阳性风险）
血清转化很重要
不
是（复发风险）
脑脊液发现
细胞增多症
++
++
高蛋白
++
++
寡克隆带
+ (<20%)
+ (<20%)
请注意：“-”表示罕见发现（<5%），“+”表示罕见发现（5%–30%），“++”表示常见发现（30%–69%），“+++”表示非常常见发现(>=70%)。
缩写：aqp4、aquaporin-4；aqp4+nmosd，水通道蛋白-4-igg阳性视神经脊髓炎谱系障碍；cba，基于细胞的测定；csf，脑脊液；elisa，酶联免疫吸附测定；mog，髓磷脂少突胶质细胞糖蛋白；mogad，髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体相关疾病。
诊断标准aqp4+nmosd和mogad的最新诊断标准分别为2015年和2023年，总结于表4中。
表 4.aqp4+nmosd和mogad诊断标准
空单元格
空单元格
aqp4+nmosd
莫加德
抗体测试（cba）阳性（aqp4+nmosd）或明确阳性（mogad）
核心临床特征
视神经炎
视神经炎
脊髓炎
脊髓炎
后区综合征
脑干或小脑缺陷
急性脑干综合征
症状性脑综合征伴 aqp4+nmosd 典型脑 mri 病变
阿德姆
症状性发作性睡病或急性间脑临床综合征，伴有 aqp4+nmosd 典型间脑 mri 病变
大脑单灶或多灶缺陷
脑皮质脑炎常伴有癫痫发作
抗体检测（cba）阴性/未知（aqp4+nmosd）或低阳性/血清中无滴度阳性或血清阴性但脑脊液阳性（mogad）
配套功能
视神经炎
正常结果或仅大脑中非特异性白质病变
双侧同时临床受累
纵向视神经受累（t2 或钆后 t1 时视神经长度>50%）
纵向视神经受累（> 50% 视神经长度）
视交叉
神经周围视神经鞘增强
视盘水肿
脊髓炎
纵向广泛性脊髓炎
纵向广泛性脊髓炎
有急性脊髓炎病史的患者出现纵向广泛的局灶性脊髓萎缩
脊髓中央病变或 h 征
圆锥病变
后区综合征
背髓质/后区病变
-
脑、脑干或脑综合征
脑干室管膜周围病变
幕上白质和幕下白质多发不明确的 t2 高信号病变
深部灰质受累
涉及脑桥、小脑中脚或延髓的边界不清的 t2 高信号
皮质病变伴或不伴病变以及上覆脑膜强化
排除包括 ms 在内的更好诊断
是的
是的
缩写：aqp4+nmosd，水通道蛋白-4-igg阳性视神经脊髓炎谱系障碍；cba，基于细胞的测定；csf，脑脊液；mogad，髓磷脂少突胶质细胞糖蛋白抗体相关疾病。
在这两种情况下，诊断算法都从核心临床特征的证据开始，然后根据抗体血清状态进行二分。具有典型临床表现的患者中有明确的致病性抗体证据，可以做出诊断；或者，需要额外的临床或 mri 要求。aqp4+nmosd 和 mogad 诊断标准的比较突出了几个差异。对于 aqp4+nmosd 诊断（但不是 mogad），存在血清阴性或未知抗体状态类别。1由于 mog-igg 存在于高达 30% 的 nmosd 血清阴性患者中，130,131未来 aqp4-igg 血清阴性 nmosd 患者可能需要阴性 mog-igg 检测。其原因是具有相容综合征的 mog-igg 阳性患者应诊断为 mogad，而不是 aqp4-igg 血清阴性 nmosd。鉴于低阳性结果和 csf mog-igg 数据有限的挑战，mogad 诊断标准（而非 aqp4+nmosd）对低阳性或 csf mog-igg 阳性检测有额外要求。
aqp4+nmosd和mogad治疗自身免疫性疾病的治疗有两个主要目标：(1) 促进急性发作后的康复；(2) 预防随后的复发。本节我们将介绍aqp4+nmosd和mogad的主要治疗策略。
急性发作的治疗aqp4+nmosd 和 mogad 的急性治疗与 ms 相似。它主要包括静脉注射类固醇和血浆置换，但偶尔也使用静脉注射免疫球蛋白（ivig）。详细信息总结于表 5中。有证据表明，早期治疗（即症状出现后<7天的延迟）可降低aqp4+nmosd和mogad残留缺陷的可能性。132此外，考虑到aqp4+nmosd 患者在最低点时症状更严重，并且通过免疫吸附进行早期血浆置换或单采术的疗效较高，因此在这些情况下同时使用类固醇和血浆置换可能更为常见。133,134,135在 aqp4+nmosd 中，在等待预防发作治疗发挥作用时，通常会使用几周的过渡性皮质类固醇，持续时间根据所用免疫抑制剂的类型而有所不同。103,136在 mogad 中，有时会使用几个月的较长类固醇减量来预防早期复发，但大多数患者不会出现早期复发，并且长期类固醇会产生很大的副作用负担，特别是对于成长中的儿童。10,137,138因此，在所有患者中使用这种方法是有问题的，需要进一步研究来确定更长时间的皮质类固醇逐渐减量的作用。
表 5.aqp4+nmosd和mogad中的主要治疗方案
空单元格
协议
aqp4+nmosd
莫加德
急性发作的治疗
重要性
-
残余残疾
残余残疾
类固醇
静脉注射甲泼尼龙 1000 mg/d，连续 5天
+++
+++
血浆置换b
每隔一天进行 5-7 个周期
+++
++
类固醇逐渐减少
口服类固醇 20–40 mg，然后逐渐减量
周数
几周至几个月
慢性发作预防治疗d
重要性
-
影响长期预后
未知
从第一次临床发作开始
-
+++
+
补体抑制剂
依库珠单抗
前 4 周每周静脉注射 900 毫克，然后每两周 1200 毫克
+++
没有在试验中尝试过
拉武利珠单抗
第 15 天基于体重的静脉负荷剂量 (2400–3000 mg) 加上基于体重的维持剂量 (3000–3600 mg)，然后每 8 周一次
+++
没有在试验中尝试过
b细胞消耗剂
利妥昔单抗
前 4 周每周375 mg/m2静脉注射，或间隔 2 周 1000 mg × 2 剂，然后每 6 个月间隔 2 周 1000 mg
+++
审判正在进行中
伊尼比利珠单抗
300 mg 静脉注射，每 15 d × 2 剂，然后每 6 个月一次
+++
数据有限
il-6受体抑制剂
沙他利珠单抗
每 4 周皮下注射 120 mg
+++
审判正在进行中
注意：“-”表示罕见（<5%），“+”表示罕见（5%–30%），“++”表示常见（30%–69%），“+++”表示非常常见/非常高效(>=70%)。
a
或者，可以考虑口服生物等效类固醇（即泼尼松1250 mg），因为其对视神经炎患者的疗效相似。163
乙有时可以使用 ivig 代替扩展残疾状态量表 (edss)。
c持续时间可能会根据类固醇节约治疗的效果而有所不同。
d尽管可以使用利妥昔单抗、托珠单抗、麦考酚酯和硫唑嘌呤的生物仿制药，并且mogad 正在进行rozanolixizumab的试验，但我们在此重点关注 1 级疗效证据。
慢性发作预防治疗由于临床发作时患有 aqp4+nmosd 的 aqp4-igg 阳性患者在第一年复发的风险很高 (70%)，并且残疾恶化与急性发作密切相关，因此所有新诊断的患者都应接受长期治疗，旨在预防攻击。103与 aqp4+nmosd 相比，大约 50% 的 mogad 患者最终会出现复发性病程。12因此，通常仅建议 mogad 患者在第二次临床事件后进行治疗，但对于严重发作并伴有残余残疾的患者可能有例外。
aqp4+nmosd 代表了为数不多的具有经过验证的定制治疗方法的神经系统疾病之一，其中药物针对疾病病理生理学的关键要素，即 (1) il-6（satralizumab）、(2) b 细胞及其亚群（inebilizumab 和利妥昔单抗）， (3)补体(依库丽珠单抗、拉武丽珠单抗)。这些生物药物的非常高的疗效在 3 期临床试验中得到了证明（1 级疗效证据），尽管仅在 aqp4+nmosd 中。利妥昔单抗的生物仿制药是降低成本的潜在替代品。在资源有限的环境中，已使用硫唑嘌呤和吗替麦考酚酯，但其疗效似乎较差，139并且它们也有缺点，包括需要至少 6 个月同时使用皮质类固醇，其副作用负担高，且有继发性淋巴增殖性疾病的风险。长期使用。140,141托珠单抗是另一种标签外 il-6 阻断药物，有一些数据支持其使用。142在本次综述中，我们将重点关注具有 1 类证据的治疗方法。下面和表 5提供了试验期间和开放标签阶段（如果有）的治疗效果和主要副作用的总结。
补体抑制剂依库珠单抗这种人源化单克隆抗体可抑制 c5，防止膜攻击复合物的形成。该 3 期试验仅包括 aqp4+nmosd 成年患者，与安慰剂组相比，该治疗显示复发风险降低了 94%，143在开放标签扩展期间也有类似结果。144尽管依库丽单抗在大多数患者中作为附加治疗使用，但在接受依库丽单抗单药治疗的患者亚组中证实了疗效145并且不受主要人口统计/临床变量（包括年龄、性别、种族、病程、年复发率）的影响率、edss、既往利妥昔单抗治疗以及其他自身免疫性疾病。146
所有患者在依库珠单抗给药前都接受了脑膜炎奈瑟菌疫苗接种，以降低荚膜细菌感染的风险，在试验期间及其迄今为止的扩展期间没有脑膜炎的证据，144，尽管该药物的最初 2 期开放标签试验中出现了一个病例。147不良反应一般为轻度或中度。最常见的是头痛、上呼吸道感染、鼻咽炎和尿路感染。143,144登记了一起肺脓胸死亡事件。143,144
拉武利珠单抗ravulizumab 是一种人源化单克隆抗体，与 eculizumab 类似，也靶向 c5。与依库丽珠单抗的主要区别在于，雷武丽珠单抗的互补结合区和新生儿片段可结晶区被修饰，以延长其半衰期。在一项 3 期开放标签试验中，使用 prevent 试验的安慰剂组作为对照组，对 aqp4+nmosd 的 aqp4-igg 血清阳性患者进行了给药。148试验期间没有患者复发，复发风险降低了 98.6%。此外，研究人员发现研究结束时步行指数显着改善。148与依库珠单抗类似，不良事件通常为轻度至中度，包括covid-19 title=从 sciencedirect 的 ai 生成的主题页面了解有关 2019 年冠状病毒病的更多信息>2019 年冠状病毒感染、头痛、背痛、关节痛和尿路感染。148然而，尽管事先接种了疫苗，两名患者还是患上了脑膜炎球菌性脑膜炎，但经过治疗后康复了。148
b 细胞耗竭利妥昔单抗利妥昔单抗是一种嵌合单克隆抗体，针对 b 细胞上表达的表面cd20生物标志物。一项随机安慰剂对照临床试验证实了其在 aqp4+nmosd 患者中的疗效。在这项研究中，尽管患者总数（每个研究组 19 人）少于其他一些临床试验，但没有接受治疗的患者复发。此外，还观察到神经和脊髓损伤量表的量化有所改善。没有发生死亡事件。输液反应、头痛、鼻咽炎和上呼吸道感染是最常见的不良反应，证实了利妥昔单抗良好的安全性。149
伊尼比利珠单抗这种人源化单克隆抗体靶向表面 cd19，这是一种 b 细胞谱系生物标志物，其表达范围比 cd20 更广泛，因为它也存在于浆母细胞上，并且在较小程度上也存在于浆细胞上。对 aqp4+nmosd 患者和 aqp4-igg 血清阴性 nmosd 患者（18 名患者）进行单一疗法，结果显示 aqp4+nmosd 患者的总体复发风险降低了 77%。150还满足了 edss 恶化风险、放射性活动和住院治疗等次要终点。150,151在 aqp4-igg 血清阴性患者中没有观察到治疗的显着益处，150尽管事后分析表明接受治疗的患者在研究结束时的年复发率低于入组前。152
事后分析还为治疗反应提供了有趣的见解，表明早期和持续 b 细胞耗竭（6 个月时≤4 个细胞/μl）的患者临床稳定超过 2 年。153
不良事件主要包括尿路感染、关节痛和输液相关反应。在开放标签阶段，观察到免疫球蛋白随着时间的推移而减少，需要进一步的长期分析来确定其频率和对感染风险的影响。154发生了两人因复发期间呼吸衰竭和不确定的神经系统疾病而死亡的情况。150
il-6 受体抑制剂沙他利珠单抗satralizumab 是一种抑制 il-6 受体的人源化单克隆抗体。对 aqp4+nmosd 患者和 aqp4-igg 血清阴性 nmosd 患者进行单一疗法或附加治疗，结果表明 aqp4+nmosd 患者的总体复发风险降低了 74% 至 79%。155,156与其他药物相比，satralizumab给药是皮下注射，因此可以在家中给药。不良反应包括上呼吸道或泌尿道感染以及注射相关反应。疗效和安全性结果在开放标签扩展试验中得到证实，并且没有死亡报告。157 名血清阴性患者没有显示出获益，但需要更大规模的队列研究。155,156
迄今为止，mogad 患者尚无治疗效果的 1 级证据，经验性治疗决策基于回顾性分析和专家意见。158,159目前在临床实践中进行的治疗包括旧的免疫抑制剂（硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯）、b 细胞耗竭疗法（利妥昔单抗）、il-6 受体抑制剂（托珠单抗）和 ivig。160其中，多中心回顾性研究表明，利妥昔单抗和 ivig161是有效的维持治疗。然而，尽管 b 细胞耗竭，但利妥昔单抗在 mogad 中的疗效似乎不如 aqp4-igg 阳性 aqp4+nmosd。162因此，ivig 或托珠单抗在临床实践中常常受到青睐。目前正在进行评估利妥昔单抗 (nct05545384)、satralizumab (nct05271409) 和rozanolixizumab（新生儿fc 受体抑制剂，nct05063162）与安慰剂对比疗效的临床试验。
概括最近将 aqp4+nmosd 和 mogad 鉴定为单独的疾病，促使制定 mogad 诊断的单独诊断标准。nmosd 中基于 aqp4-igg 存在/不存在的患者分层和 mogad 中根据抗体滴度的分层代表了两个标准之间的主要差异。在血清中使用 cba，aqp4-igg 和 mog-igg 敏感且高度特异，但需要谨慎对待低阳性 mog-igg，这种情况存在于 1% 至 2% 的疾病对照中。此外，还描述了疾病的具体 mri 特征，并将其作为不确定病例的支持标准。aqp4-igg 和 mog-igg 的 nmosd 阴性可能代表一组异质性疾病，应成为研究的重点，以潜在地发现与脱髓鞘相关的新抗体。现在有许多针对 aqp4+nmosd 的高效预防发作的治疗方法，应在诊断时立即开始。mogad 中的经验性攻击预防治疗通常是针对那些有 2 次或以上攻击的患者。然而，mogad 缺乏 1 级证据。开发 aqp4+nmosd 治疗方法的方法将成为mogad 的有用模板，随机临床试验目前正在进行中，希望在不久的将来能找到一种行之有效的预防攻击的治疗方法。
诊所护理点·•
aqp4+nmosd 和 mogad 是单独的抗体介导的cns 疾病，具有不同的抗原靶标。
·
·•
双侧视神经炎和广泛性脊髓炎是aqp4+nmosd和mogad的共同特征；尽管 adem 更倾向于 mogad，但这两种疾病都可能导致脑部受累。
·
·•
认识 mogad 和 aqp4+nmosd 的 mri 特征非常重要，因为它有助于选择应进行 mog-igg 和 aqp4-igg 测试的对象。
·
·•
需要谨慎对待低阳性 mog-igg，因为它可能出现在 1% 至 2% 的其他疾病中。
·
·•
aqp4+nmosd 发作后需要长期预防发作治疗，但 mogad 则不需要，mogad 通常保留给发生 2 次或以上发作的患者。
·
·•
在 aqp4+nmosd 中，补体抑制剂（依库珠单抗、ravulizumab）、b 细胞耗竭剂（利妥昔单抗、inebilizumab）和 il-6 受体抑制剂（satralizumab）可获得1 级疗效证据。
·
·•
mogad 的治疗效果尚无高水平证据，但临床试验正在进行中。
·